Mekanisme ini melihat bahawa talasemia alfa mengakibatkan pengeluaran globin alfa yang berkurangan, dan oleh itu, rantaian globin alfa yang lebih sedikit dihasilkan, mengakibatkan lebihan rantai beta dalam kalangan dewasa, dan lebihan rantai gama pada bayi baru lahir. Rantai β yang berlebihan membentuk tetramer tidak stabil yang dipanggil hemoglobin H (HbH) yang terdiri daripada empat rantai beta. Rantaian γ berlebihan membentuk tetramer yang merupakan pembawa O2 yang lemah kerana afiniti mereka terhadap O2 terlalu tinggi, jadi ia tidak terpisah di kawasan sasaran. Talasemia α0 homozigot, di mana banyak γ4, tetapi tiada globin alfa (dirujuk sebagai Hb Barts), selalunya mengakibatkan kematian sejurus selepas kelahiran.[3][1][11]